​Pesquisa da Unesp investiga novo biofármaco para o câncer infantil

Em trabalho publicado dia 8 de novembro na revista Scientific Reports do Grupo Nature, pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP) e do Instituto de Biociências da Universidade Estadual Paulista Campus do Litoral Paulista (IB-CLP-Unesp) caracterizaram uma nova enzima capaz de aniquilar seletivamente células tumorais de Leucemia Linfoide Aguda (LLA).

IMAGEM: À esquerda, a levedura de onde foi obtido o potencial biofármaco. À direita, modelo da estrutura de Asparaginase estudada.

A LLA é a neoplasia infanto-juvenil mais comum e, segundo estimativas do Instituto Nacional do Câncer (INCA), entre 2016 e 2017 serão diagnosticados cerca 12.600 novos casos de cânceres pediátricos e juvenis, sendo aproximadamente 25% destes representados pela LLA.

Dentre os diversos medicamentos utilizados em conjunto para o tratamento da LLA, uma enzima extraída da bactéria Escherichia coli denominada asparaginase é um dos fármacos utilizados no tratamento. 

Em protocolos clínicos que utilizam esta enzima a possibilidade de cura é de 80%. 

Apesar de sua eficácia, até 25% dos pacientes desenvolvem reações imunológicas e não podem utilizar este fármaco no tratamento. 

Como alternativa existem no mercado mundial dois outros fármacos: a Asparaginase de E. coli alterada quimicamente (PEG-ASNase) ou a asparaginase da bactéria Erwinia chrysanthemi (Erwinase), que são utilizadas para “enganar” o sistema imune e permitir a continuidade do tratamento. 

Entretanto, estes medicamentos são protegidos por patentes, muito caros e não são aprovados pela ANVISA, o que impossibilita o tratamento e pode ocasionar o óbito dos pacientes.

Cabe ressaltar que, a LLA evolui muito rapidamente, de forma que a interrupção ou adiamento de qualquer etapa da terapia implica em um prejuízo irremediável no prognóstico. 

Para complicar ainda mais este panorama, toda Asparaginase utilizada no Brasil é totalmente importada, o que mostra a fragilidade do tratamento em nosso país. 

Em 2013, ocorreu a crise no abastecimento deste fármaco, mobilizando diversos cientistas brasileiros de diferentes Universidades a buscar novas fontes deste medicamento baseadas na biodiversidade. 

Essa busca culminou no Projeto Temático “Produção de L-asparaginase extracelular: da bioprospecção à engenharia de um biofármaco antileucêmico”, coordenado pelo Prof. Dr. Adalberto Pessoa Jr (FCF-USP) e financiado pela Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).

O projeto visa buscar novas fontes de asparaginases em especial de fungos e leveduras utilizando a biodiversidade mundial. 

Para tanto, foram isolados fungos oriundos de diversos ambientes brasileiros como Cerrado, Caatinga, Ambiente Marinho e terrestre da Antártica, dentre outros.

Além de todas estas fontes, também foram utilizadas ferramentas computacionais para avaliar bancos de dados mundiais de genes e foi assim que identificamos a proteína que utilizamos no trabalho.

Segundo Gisele Monteiro (FCF-USP) e Marcos A. de Oliveira (IB-Unesp-CLP), pesquisadores principais do projeto e que assinam o artigo como coordenadora e colaborador, respectivamente, “nosso objetivo neste projeto não foi simplesmente produzir, mas sim buscar em um organismo uma nova fonte deste fármaco visando a aplicação também nos casos em que os pacientes desenvolvem resistência a enzima bacteriana”.

Neste contexto, os autores utilizando ferramentas de bioinformática identificaram em Saccharomyces cerevisiae, a levedura do pão, uma nova enzima cuja capacidade de matar seletivamente células tumorais foi demonstrada no trabalho publicado. 

“Esta enzima já havia sido estudada na década de 1970, entretanto, os pesquisadores utilizaram a proteína extraída deste organismo e os resultados não foram bons. No nosso estudo utilizamos técnicas de engenharia genética e obtivemos uma asparaginase recombinante com alto grau de pureza e com características bioquímicas apropriadas para um biofármaco”, complementa Gisele Monteiro.

De acordo com Iris Munhoz Costa autora principal do trabalho “Com esse trabalho de nova caracterização da enzima utilizando as técnicas adequadas, conseguimos dar o primeiro passo e demonstrar que é possível obter alternativas viáveis para o tratamento da LLA a partir da biodiversidade”.

Leonardo Schultz da Silva, doutorando do PPG em Biodiversidade do IB CLP da Unesp de São Vicente, o qual também figura como autor do trabalho e foi responsável por analises estruturais, ressalta “este trabalho demonstra que a biodiversidade é uma fonte potencial de fármacos virtualmente infinita e revela que a biodiversidade que conseguimos enxergar nos diferentes organismos existe também no mundo molecular, invisível aos olhos humanos”. 

O autor complementa “é incrível que em um organismo tão estudado como S. cerevisiae conseguimos caracterizar um novo potencial biofármaco com características tão distintas das utilizadas comercialmente”.